高血壓病臨床治療進(jìn)展

1 關(guān)于血壓控制的最佳水平

高血壓最佳治療（Hypertension Optimal Treatment， HOT）試驗(yàn)觀察了18790例舒張壓在100至150mmHg之間的病人，患者被隨機(jī)分為三組，分別將降壓靶水平定為≤90mmHg、≤85mmHg或≤80mmHg三組。根據(jù)血壓水平將治療分為五步，第一步開始時(shí)病人均服用非絡(luò)地平5mg/天，如血壓達(dá)不到靶治療水平，依次增加藥物或劑量；第二步加服血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或β阻滯劑；第三步將非絡(luò)地平劑量增至10mg/天；第四步將血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或β阻滯劑的劑量加倍；第五步加服一種利尿劑。結(jié)果表明，上述治療方案使92%病人的舒張壓90mmHg，其心血管事件發(fā)生率為迄今多中心抗高血壓治療臨床試驗(yàn)中最低者。研究還表明大力降壓是安全的，降壓至收縮壓138.5mmHg、舒張壓82.6mmHg者嚴(yán)重的心血管事件發(fā)生率最低[1]。

但是降壓過度會(huì)增加心血管事件。老年人收縮期高血壓試驗(yàn)（SHEP試驗(yàn)）對(duì)這個(gè)問題進(jìn)行了探索，該研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)。結(jié)果表明以利尿劑（氯噻嗪12.5mg─25mg/天）為基礎(chǔ)的治療降低收縮期高血壓，腦卒中減少[2]。但事后分析（post hoc）顯示提出了舒張壓70mmHg，尤其是60mmHg的這一亞組病人，舒張壓降低過度，對(duì)病人不利。對(duì)這一亞組的多變量回歸模型分析表明，降壓治療組每降低舒張壓5mmHg，發(fā)生心血管事件的相對(duì)危險(xiǎn)增加 11%，但對(duì)照組病人未見有此種關(guān)系。Some GW等研究結(jié)果也提示，舒張壓低于70mmHg的單純性收縮期高血壓病人，心血管危險(xiǎn)增高[3]。

2 高血壓病合并 2型糖尿病人的處理

英國糖尿病前瞻性研究（United Kingdom Prospective Diabetes Study ，UKPDS）使我們對(duì) 2型糖尿病人積極降壓的指征、最佳方法和預(yù)后有了寶貴的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)。這項(xiàng)研究中1148例患糖尿病的高血壓病人隨機(jī)分入嚴(yán)格、積極控制血壓組（血壓降到144 / 82mmHg）或不十分積極控制血壓組（降壓目標(biāo)180/105 mmHg，血壓降至158/87mmHg）兩組；積極降壓組又隨機(jī)再分為阿替洛爾50─100mg/天或卡托普利25─50mg/Bid兩組。若血壓未獲控制，按下述順序加藥：速尿20─40mg/天、緩釋硝苯地平10─40mg/天，甲基多巴250─500mg/Bid、哌唑嗪1─5mg/Bid；不十分積極控制血壓組不用鈣阻滯劑和β阻滯劑。結(jié)果顯示積極控制血壓組達(dá)到了積極控制血壓水平的病人中29%，而不十分嚴(yán)格控制組僅11%需用3種或3種以上藥物，且兩組中約30━40%均服用緩釋硝苯地平。研究結(jié)果表明嚴(yán)格血壓控制組減少與糖尿病有關(guān)的終點(diǎn)（包括心絞痛、心肌梗死及心衰）24 %、腦卒中減少44%，微血管終點(diǎn)減少37%。這種減少與隨機(jī)服卡托普利或阿替洛爾無關(guān)。研究的結(jié)果突出表明糖尿病病人首要的是很好控制血壓。

Syst-Eur研究最近發(fā)表了它的一項(xiàng)有關(guān)2型糖尿病人的治療應(yīng)用鈣阻滯劑問題事后的分析[4]，該研究中2型糖尿病人占10.5 %。與對(duì)照組比較，該組病人的收縮壓及舒張壓降低8.6/3.9mmHg，糖尿病人所有心血管事件降低63%，非糖尿病人降低26%，前者明顯降低較多。結(jié)論是長效鈣阻滯劑尼群地平不但安全，對(duì)有2型糖尿病的高血壓老年患者尤為有益，心血管預(yù)后優(yōu)于無糖尿病的單純性收縮高血壓病人。

Syst-China的一個(gè)2型糖尿病人的亞組分析現(xiàn)亦已發(fā)表[5]，它的研究設(shè)計(jì)是：第一終點(diǎn)和用尼群地平作為第一線抗高血壓藥物均與Syst-Eur一樣，2型糖尿病占4.1%，糖尿病患者的心血管終點(diǎn)減少74%，非糖尿病患者減少34%。結(jié)果表明無論基礎(chǔ)治療方案如何，糖尿病人心血管事件僅及非糖尿病者之半。

3 抗高血壓藥物的選擇

當(dāng)前抗高血壓藥物治療中的一個(gè)突出的問題是某些抗高血壓藥物，如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、鈣拮抗劑、血管緊張素Ⅱ拮抗劑，是否有降壓以外的特異裨益？與通常的利尿劑或β阻滯劑治療比較，是否有其它心血管保護(hù)作用？最近幾項(xiàng)多中心高血壓臨床試驗(yàn)結(jié)果對(duì)此作了回答。

卡托普利預(yù)防研究[6]（Captopril Prevention Project，CAPPP）是瑞典及芬蘭開展的一項(xiàng)前瞻性臨床試驗(yàn)，觀察10985例高血壓病人，旨在探明服用卡托普利50━100mg /天和服β阻滯劑或利尿劑的病人致命性及非致命性心血管事件是否不同。結(jié)果表明服β阻滯劑或利尿劑的病人血壓較易達(dá)到目標(biāo)（舒張壓90mmHg），但隨訪6.1年，最后兩組血壓的控制相同，兩組主要終點(diǎn)無差異。但是該研究觀察到卡托普利組病人比通常治療組病人的糖尿病發(fā)生率低。最近報(bào)導(dǎo)的心臟預(yù)后預(yù)防評(píng)估（the Heart Outcomes prevention Evaluation， HOPE）研究結(jié)果也支持這一觀點(diǎn)，它反映心血管事件高危者服用雷米普利后2型糖尿病新病例減少，結(jié)果暗示血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑有超乎降血壓療效的特異效應(yīng)，對(duì)高血壓病人的二級(jí)預(yù)防關(guān)系密切[7]。HOPE選入9297例年齡>55歲有血管?。ü谛牟?、外周血管病或腦卒中）或糖尿病并另一種心血管危險(xiǎn)因子（高血壓，低高密度脂蛋白、總膽固醇高、吸煙或微蛋白尿）的病人。選入病人中4855例有高血壓，3578例有糖尿病。病人隨機(jī)分入雷米普利10mg或安慰劑，隨訪觀察5年。隨機(jī)服雷米普利（65.1%最后一次隨訪時(shí)仍服該藥）者選入時(shí)血壓在正常范圍內(nèi)，治療后血壓僅降低3/2mmHg。但服雷米普利者主要復(fù)合終點(diǎn)（心肌梗死、腦卒中或心血管病死亡）的相對(duì)危險(xiǎn)性降低22 %。次要終點(diǎn)：隨機(jī)服雷米普利的病人發(fā)生糖尿病有關(guān)的并發(fā)癥較少（相對(duì)危險(xiǎn)降低16%），治療期間診斷出的新糖尿病例減少（相對(duì)危險(xiǎn)降低32%）。

瑞典老人高血壓試驗(yàn)-2（STOP-2）[8，9]比較了新降壓藥物和通常治療的高血壓病人的心血管預(yù)后。6614例年齡70━80歲病人，基線收縮壓180─230mmHg和/或舒張壓105─120mmHg。隨機(jī)分入三組：一般治療組用β阻滯劑阿替洛爾≥50mg或美托洛爾≥100mg或≥吲哚洛爾5mg，或利尿劑氫氯噻嗪25mg和阿米洛利2.5mg；血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑組用依那普利10mg/天或賴諾普利10mg/天；鈣拮抗劑組用非絡(luò)地平2.5mg/天或伊拉地平2.5mg/天。隨訪4年。若病人治療后未達(dá)到目標(biāo)血壓（160/95mmHg），服β阻滯劑者加利尿劑，原服用利尿劑者加β阻滯劑，已服用鈣阻滯劑者加服β阻滯劑，已服用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制者加服利尿劑。結(jié)果三組降壓相同，通常治療和較新的抗高血壓制劑在預(yù)防總病死率及重大心血管事件發(fā)生方面是近似的。這一研究的重大意義是心血管事件的預(yù)防，首要的是血壓的降低而不是某種藥物的特異作用。亞組分析反映，與鈣阻滯劑比較，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑治療的病人致命性與非致命性心肌梗死和心力衰竭發(fā)生較少。研究也證實(shí)抗高血壓所用的4類藥物中3類副作用發(fā)生率高，如β阻滯劑引起的氣促、手足冷、惡夢(mèng)；ACEI類的干咳、鈣阻滯劑頭痛、心悸、踝關(guān)節(jié)水腫。所以建議老年病人繼續(xù)用耐受較好的利尿劑。

拜新同抗高血壓干預(yù)研究（International Nifedipine once-daily Study： Intervention as a Goal in Hypertension Treatment， INSIGHT）觀察一組高血壓人群，他們還有糖尿病或靶器官損傷，屬心血管高危[10]。該試驗(yàn)的證據(jù)表明：滿意控制血壓是保護(hù)靶器官，減少心血管事件的關(guān)鍵；充分肯定了鈣拮抗劑在抗高血壓藥物中的重要作用；拜新同降壓效果好，有益于腎臟保護(hù)；拜新同用于糖尿病合并高血壓的病人安全有效。許多學(xué)者反映高血壓，脂質(zhì)異常與葡萄糖代謝（胰島素抗性）或糖尿病有關(guān)聯(lián)[11]。此外，高血壓病人常早期出現(xiàn)器官損傷（左室肥厚、頸動(dòng)脈粥樣硬化、小動(dòng)脈增厚等）。此種情況，鈣阻滯劑比利尿劑或β阻滯劑更為適宜，前者在代謝方面為中性，能有效地抵御心臟和血管結(jié)構(gòu)的改變。

總之，這些臨床試驗(yàn)的結(jié)果表明大部分高血壓病人需要一種以上藥物治療能使血壓得到持續(xù)控制；無論選擇何種制劑，良好控制血壓是減少靶器官損傷的關(guān)鍵，；強(qiáng)調(diào)糖尿病人應(yīng)予更加積極的抗高血壓治療；糖尿病及非糖尿的高血壓患者，用β阻滯劑或利尿劑的通常的抗高血壓治療，或ACEI及鈣阻滯劑等較新制劑均安全、有效。

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