利用近紅外光譜法實(shí)現(xiàn)非侵入式血糖監(jiān)測(cè)

血糖監(jiān)測(cè)儀用于測(cè)量患者血液中的葡萄糖量，尤其是出現(xiàn)了糖尿病癥狀或有血糖過(guò)高或過(guò)低史的患者。一般來(lái)說(shuō)，血糖監(jiān)測(cè)儀可幫助糖尿病患者控制合適的胰島素劑量。家用血糖儀的出現(xiàn)（非臨床用設(shè)備）已經(jīng)大大改善了患者的生活質(zhì)量。然而，每次用這種監(jiān)測(cè)儀進(jìn)行測(cè)量時(shí)，不僅需要采集指血，造成疼痛和不便，而且要使用新的測(cè)試紙，從而增加了設(shè)備的使用成本。

要確定最合適的胰島素劑量需要經(jīng)?；虺掷m(xù)監(jiān)測(cè)血糖，但目前的血糖儀無(wú)法滿足這一要求。連續(xù)監(jiān)測(cè)儀確實(shí)存在，但需要植入皮下，植入后會(huì)造成創(chuàng)傷，而且每周都要更換。另外還有一種非侵入式血糖監(jiān)測(cè)儀。本文將介紹一種使用近紅外（NIR）光譜技術(shù)的架構(gòu)，根據(jù)耳垂部分的透射光譜來(lái)確定血糖水平。由于要用到組織厚度和血氧飽和度等各種人體參數(shù)以及基于線性回歸分析的校準(zhǔn)系統(tǒng)，因此建議采用一種精確的實(shí)時(shí)架構(gòu)。本文還給出了采用賽普拉斯可編程片上系統(tǒng)PSoC-5LP控制器的全模擬、數(shù)字和混合信號(hào)功能實(shí)現(xiàn)的示例方案。

高血糖與低血糖

高血糖和低血糖指的是血糖水平高出或低于正常值的身體狀況。糖尿病是體內(nèi)胰腺停止分泌控制血糖水平的胰島素而出現(xiàn)的一種身體狀況。糖尿病的成因目前尚未完全被人們所了解，但普遍認(rèn)為糖尿病可能由遺傳因素和日常飲食攝入糖分過(guò)多所導(dǎo)致[1].一旦被診斷為糖尿病，就要不斷監(jiān)測(cè)血糖水平以便適時(shí)攝入藥用胰島素。高血糖患者會(huì)表現(xiàn)出持續(xù)的高血糖水平，需要進(jìn)行持續(xù)的血糖監(jiān)測(cè)[1].由于目前的測(cè)量設(shè)備都是通過(guò)侵入方式來(lái)監(jiān)測(cè)血糖水平，因此需要經(jīng)常提取患者血樣，有時(shí)會(huì)導(dǎo)致出血、失血和過(guò)敏等其它并發(fā)癥。非侵入式技術(shù)能解決采血問(wèn)題。本文將探討并實(shí)現(xiàn)一種非侵入式血糖監(jiān)測(cè)方案。

由于近紅外光譜技術(shù)靈敏度高、選擇性強(qiáng)、成本低而且易于攜帶，所以我們選用了該技術(shù)[1].同時(shí)我們選用的波長(zhǎng)為1550nm，以為該波長(zhǎng)下葡萄糖信號(hào)信噪比（SNR）較高。

工作原理/系統(tǒng)設(shè)計(jì)

采用近紅外透射光譜技術(shù)在耳垂兩側(cè)測(cè)量血糖，在耳垂兩側(cè)分別放置光源和光檢測(cè)器。透過(guò)耳垂的近紅外光總量取決于該區(qū)域的血糖量。選擇耳垂進(jìn)行測(cè)量是因?yàn)槎刮恢脹](méi)有骨組織而且相對(duì)比較薄[1].同時(shí)需要將近紅外（NIR）光照射到耳垂的一側(cè)，而另一側(cè)放置的接收器用來(lái)接收衰減光，然后對(duì)衰減光信號(hào)進(jìn)行采樣和處理。

選用兩個(gè)Thorlabs LED（LED 1550E）作為光源[2].由于傳統(tǒng)硅光電二極管的光譜帶寬有限，無(wú)法用于接收近紅外光，因此必須使用其他類(lèi)型的光電二極管。在本案例中我們選用了波長(zhǎng)1550nm的高靈敏度Marktech銦鎵砷光電二極管[3].將RC低通濾波器連接到光電二極管的輸出以降低高頻噪聲。與具有相同或更高葡萄糖響應(yīng)能力的其他波長(zhǎng)相比，波長(zhǎng)為1550nm的光發(fā)射器和接收器的成本相對(duì)較低。

除了血液中的葡萄糖含量外，近紅外光的透光率還取決于光路中的血液量。也就是在相同葡萄糖含量下，血液量較大會(huì)導(dǎo)致透光率較低，反之亦然。因此需要根據(jù)測(cè)量時(shí)耳垂中的血液量調(diào)節(jié)葡萄糖的值。血液量可通過(guò)血液含氧量來(lái)估算[1].而血液氧含量可使用脈搏血氧儀測(cè)量。脈搏血氧儀利用紅光和紅外光來(lái)區(qū)分血液中的血紅蛋白和氧化血紅蛋白，并以此為基礎(chǔ)獲得氧飽和度[4].

另外一個(gè)影響葡萄糖測(cè)量的物理參數(shù)是耳垂組織厚度。當(dāng)多個(gè)人使用一臺(tái)設(shè)備時(shí)就會(huì)出現(xiàn)這個(gè)問(wèn)題，因?yàn)檫@種情況下不同人的耳垂厚度可能不同。組織厚度決定近紅外光的路徑長(zhǎng)度，路徑越長(zhǎng)，透光率越低。耳垂組織厚度可采用皮膚衰減率較高的綠光來(lái)測(cè)量。

用來(lái)感應(yīng)近紅外光譜信號(hào)的銦鎵砷光電二極管也可用于感應(yīng)其他波長(zhǎng)（例如綠光、紅光和紅外光），因?yàn)檫@種二極管的光譜響應(yīng)范圍涵蓋以上所用波長(zhǎng)。

所有這些變量都在PSoC5LP中進(jìn)行放大、采樣和處理，隨后通過(guò)藍(lán)牙傳送到一個(gè)安卓應(yīng)用中。圖1為整個(gè)系統(tǒng)流程方框圖。

圖1.系統(tǒng)結(jié)構(gòu)圖

感應(yīng)和預(yù)處理

將銦鎵砷光電二極管信號(hào)送入放大器，以放大微弱的近紅外光譜信號(hào)。紅光、紅外光和綠光信號(hào)的衰減不會(huì)造成影響，因此無(wú)需放大。我們可利用內(nèi)部可編程增益放大器（PGA）來(lái)放大近紅外光譜信號(hào)。從葡萄糖變化中記錄幾毫伏的電壓變化，再利用1.024V參考電壓和增益為50的可編程放大器對(duì)其進(jìn)行放大。利用單個(gè)Δ∑模數(shù)轉(zhuǎn)換器連同一個(gè)模擬多路轉(zhuǎn)換器對(duì)感應(yīng)信號(hào)進(jìn)行采樣。用18位分辨率采樣近紅外和綠光信號(hào)，用16位分辨率采樣紅光和紅外信號(hào)，以便提高采樣率，避免心率變化引起信號(hào)混淆（見(jiàn)圖2）。

圖2.PsoC的外部元件與原理圖

可使用脈寬調(diào)制（PWM）來(lái)控制LED的發(fā)射功率。由于使用五個(gè)LED（2個(gè)近紅外光、1個(gè)紅外光、1個(gè)紅光和1個(gè)綠光），因此需要五個(gè)8位PWM模塊，而且占空比不同。近紅外LED的傳輸波長(zhǎng)會(huì)隨直流電壓平均值而改變。近紅外LED運(yùn)行于3個(gè)不同的占空比，以使光波波長(zhǎng)在1550nm上下浮動(dòng)。這樣做是為了降低原始葡萄糖值之間的噪聲。

心率引起的耳垂血液量變化如果得不到正確處理就會(huì)成為主要噪聲源。為了消除心率變化的影響，在打開(kāi)紅光、紅外和近紅外LED后，應(yīng)該在100毫秒內(nèi)對(duì)衰減信號(hào)采樣。對(duì)每個(gè)LED輸出采集20個(gè)樣本，共采集120個(gè)樣本（三個(gè)近紅外波長(zhǎng)占60個(gè)，紅外、紅光和綠光波長(zhǎng)各占20個(gè)）。環(huán)境光源也會(huì)產(chǎn)生大量噪聲，并被光學(xué)傳感器采集到。為了消除這種噪聲，應(yīng)該在打開(kāi)LED之前存儲(chǔ)幾個(gè)樣本。隨后從實(shí)際信號(hào)中減去環(huán)境光測(cè)量值。所有樣本都用32位整型變量存儲(chǔ)，以應(yīng)對(duì)乘法與加法溢出問(wèn)題。

信號(hào)處理

所有變量存儲(chǔ)完畢后，進(jìn)入處理流程。圖3給出了算法流程。

首先，利用線性小信號(hào)模型（與電子設(shè)備IV曲線中所用的類(lèi)似）求出指數(shù)比爾–朗伯定律近似值，進(jìn)而計(jì)算組織厚度，如公式（1）所示。滲到皮膚中的光線成指數(shù)級(jí)衰減，而耳垂皮膚厚度也有微小變化，一般在2mm至4mm左右。我們用線性公式來(lái)體現(xiàn)這一模型，其中‘y’是光滲透深度，‘x’是光學(xué)功率，‘A’、‘b’、‘C’、‘D’和‘E’為吸收常數(shù)。

圖3.非侵入式血氧儀算法流程

同樣，任何可抑制血液向耳垂流動(dòng)的身體狀況都會(huì)導(dǎo)致讀數(shù)錯(cuò)誤。血液中的氧含量通過(guò)脈搏血氧定量法計(jì)算，如公式（2）所示，而血液測(cè)量則簡(jiǎn)單地通過(guò)吸收引起的谷底瞬間電壓縮減（trough voltage spike reduction）來(lái)實(shí)現(xiàn)。使用截止頻率為5Hz的高通濾波器將兩個(gè)變量的交流成分從原始信號(hào)中過(guò)濾掉，直流分量則通過(guò)低通濾波器來(lái)計(jì)算。公式（2）中的未擴(kuò)展O2水平從0擴(kuò)展至100，用以確定氧飽和度百分比。

最后，計(jì)算葡萄糖水平。近紅外區(qū)域有3種不同波長(zhǎng)，每個(gè)波長(zhǎng)包含20個(gè)樣本，因此得到一個(gè)3x20矩陣。根據(jù)公式（1），針對(duì)不同波長(zhǎng)應(yīng)用單個(gè)寄存器一階濾波器能減少噪聲，并可將三種波長(zhǎng)調(diào)整為相同水平，以便實(shí)行相同處理。用C代碼構(gòu)建PSoC有限脈沖響應(yīng)（FIR）濾波器。對(duì)經(jīng)過(guò)濾波的樣本進(jìn)行插值計(jì)算，以利用線性回歸法形成線性最優(yōu)擬合線。該線的中心值代表有偏差的葡萄糖值。隨后映射到55至355mg/dL的范圍內(nèi)。隨后對(duì)結(jié)果實(shí)行針對(duì)組織厚度和氧含量的線性補(bǔ)償。組織厚度增大1mm需要將葡萄糖水平增大10倍。此信號(hào)處理需要幾毫秒的計(jì)算時(shí)間，以確保高精確度。

血糖水平：

低血糖=0-70mg/dL

正常血糖=70-135mg/dL

高血糖=135-450mg/dL

血液氧含量：

低氧飽和度=0-90%

正常氧飽和度=90-99%

一氧化碳中毒=100%

在該配置中使用近紅外光譜的最低檢測(cè)極限為55mg/dL。低于該值則無(wú)法精確測(cè)量葡萄糖值。通過(guò)增大LED的功率輸出可加以改善。最高限值設(shè)為355，但高于該值也很容易測(cè)量。

顯示

最后的葡萄糖值可以用簡(jiǎn)單的LCD顯示，但本設(shè)計(jì)中也可用安卓手機(jī)通過(guò)藍(lán)牙連接顯示，即把PSoC的通用異步收發(fā)機(jī)（UART）連接到藍(lán)牙設(shè)備。在PSoC和移動(dòng)設(shè)備內(nèi)實(shí)現(xiàn)簡(jiǎn)單的通信協(xié)議。當(dāng)用戶(hù)想要獲得葡萄糖值時(shí)，安卓平臺(tái)會(huì)向PSoC發(fā)送一個(gè)‘get’指令。PSoC等待葡萄糖計(jì)算，隨后返回葡萄糖值和確認(rèn)信息。安卓設(shè)備在收到后顯示葡萄糖值。整個(gè)過(guò)程大約耗時(shí)2秒。

圖4：安卓設(shè)備截圖

圖5：完整方案

結(jié)果

為了確定上述設(shè)備的精確度，需要將讀數(shù)與市場(chǎng)中現(xiàn)有的手提式家用侵入式血糖儀的結(jié)果進(jìn)行對(duì)比。Clarkson誤差網(wǎng)格[1]是用于確定血糖監(jiān)測(cè)儀精確度的標(biāo)準(zhǔn)方法。Y軸代表非侵入設(shè)備的讀數(shù)，x軸代表已有的浸入式設(shè)備對(duì)相同患者在相同時(shí)間內(nèi)的記錄值。針對(duì)80位患者獲得了超過(guò)100個(gè)測(cè)試點(diǎn)。誤差網(wǎng)格如圖4所示。75%左右的數(shù)據(jù)點(diǎn)都位于區(qū)域A，剩余點(diǎn)則處于區(qū)域B，其他區(qū)域沒(méi)有數(shù)據(jù)點(diǎn)。非侵入式血糖儀和參考血糖儀測(cè)量值之間的關(guān)聯(lián)系數(shù)等于0.85，體現(xiàn)出了非常好的關(guān)聯(lián)效果。這里的精確性高于文獻(xiàn)中大多數(shù)非侵入式血糖儀（盡管本次研究所用樣本尺寸可能不夠大并需要進(jìn)一步測(cè)試和校準(zhǔn)）。高性能的實(shí)現(xiàn)在一定程度上要?dú)w功于PSoC-5lp的高集成度模擬與數(shù)字功能以及低本底噪聲和高分辨率模數(shù)轉(zhuǎn)換功能。通過(guò)增大LED功率，使用敏感度更高的光電二極管，以及增加環(huán)境溫度和人體溫度等參數(shù)，還可以進(jìn)一步提高精確性。

圖6.基于PSoC的非侵入式血糖儀的Clarkson誤差網(wǎng)格

結(jié)論

本文介紹了一種非侵入式血糖儀，無(wú)需血液樣本，在短短幾秒內(nèi)即可實(shí)現(xiàn)無(wú)痛血糖測(cè)量。該設(shè)備經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)單調(diào)整后可以進(jìn)行持續(xù)的血糖監(jiān)測(cè)和血液含氧量測(cè)試，并記錄歷史測(cè)量值。此外，還可以將設(shè)備的算法進(jìn)行修改，以便使用相同設(shè)備和傳感器提供心率測(cè)試等其他功能。

警示

本文介紹的設(shè)備僅作為概念驗(yàn)證，用以展示近紅外光透視比與血糖之間的關(guān)聯(lián)。任何未經(jīng)FDA審核的試驗(yàn)設(shè)備只能用于學(xué)術(shù)或?qū)W習(xí)目的，不能用于做任何醫(yī)療決策，包括但不限于醫(yī)藥管理。

參考資料

[1] 2004年麻省理工大學(xué)V. A. Saptari發(fā)表的博士論文《用于近紅外葡萄糖測(cè)量的光譜系統(tǒng)》；[2] Thorlabs公司網(wǎng)站資料：www.thorlabs.com [3]Marktech光電學(xué)，www.marktechopto.com [4]摘自A. Tura、A. Maran和G. Pacini共同編著的《非侵入式葡萄糖監(jiān)測(cè)：定量指標(biāo)評(píng)估技術(shù)與設(shè)備》以及Elsevier J. 2007年編著的《糖尿病研究與臨床實(shí)踐》第77卷第6號(hào)16到40頁(yè)