中國科學(xué)家揭開重要神經(jīng)學(xué)奧秘：誰在指揮捕食和逃跑

　　歷經(jīng)數(shù)年不懈探索，我國科學(xué)家揭開重要神經(jīng)學(xué)奧秘

　　誰在指揮捕食和逃跑

　　捕食和逃跑這兩個瞬間啟動的行為，對動物而言事關(guān)生死存亡。那么，是大腦中的哪個部位在操控動物的捕食和逃跑?

　　這個至關(guān)重要的“指揮部”，被北京生命科學(xué)研究所羅敏敏實驗室率先找到。

　　2月2日，神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域頂級期刊《神經(jīng)元》(《Neuron》)在線發(fā)表了相關(guān)論文。據(jù)悉，該論文印刷版將于2月21日以封面文章形式正式出版。

　　從一個世紀(jì)前開始，科學(xué)家就嘗試揭示捕食和逃跑行為的神經(jīng)學(xué)機(jī)理，但一直沒有結(jié)果

　　北京生命科學(xué)研究所研究員羅敏敏介紹說，魚類、小鼠、猴子和人類的神經(jīng)系統(tǒng)，都由中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)組成，其中中樞神經(jīng)系統(tǒng)通常指腦與脊髓，腦內(nèi)物質(zhì)主要包括膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞等。神經(jīng)細(xì)胞也稱神經(jīng)元，擔(dān)負(fù)著“發(fā)號施令”、調(diào)控全身運動的重任。神經(jīng)元由三部分構(gòu)成：樹突纖維、胞體和軸突纖維，樹突纖維接收信號，胞體整合信號，軸突纖維輸出信號。一個腦區(qū)的神經(jīng)元胞體可以將其軸突纖維延伸至下一個腦區(qū)，產(chǎn)生神經(jīng)投射——兩個腦區(qū)由此相互連接，形成神經(jīng)環(huán)路。

　　揭開動物捕食和逃跑行為的神經(jīng)學(xué)機(jī)理是生命科學(xué)領(lǐng)域的重要課題，但難度非常大。腦內(nèi)的神經(jīng)元數(shù)量動輒以千萬計，如小鼠的腦內(nèi)神經(jīng)元大約在7000萬個、人類約有860億個;不同的腦區(qū)和細(xì)胞類型形成多個定點連接，導(dǎo)致研究特定行為的神經(jīng)環(huán)路更加困難。

　　大約一個世紀(jì)前，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎獲得者沃爾特·赫斯用電刺激貓的下丘腦外側(cè)部分，曾經(jīng)觀察到由刺激引起的掠食性攻擊;20世紀(jì)六七十年代，國外科學(xué)家研究發(fā)現(xiàn)，刺激多個不同的腦區(qū)都能夠使動物表現(xiàn)出類似捕食的殺戮行為。

　　“電流刺激的方法局限性很大。”羅敏敏說，電流刺激會刺激所有腦區(qū)的所有神經(jīng)元、神經(jīng)末梢等，很難準(zhǔn)確測定哪個腦區(qū)的哪些神經(jīng)元在發(fā)揮作用。

　　因此，科學(xué)家們苦苦尋找了一個多世紀(jì)，但依然不能準(zhǔn)確定位控制捕食和逃跑的“指揮部”。

　　經(jīng)過多年的挫折之后，幸福從天而降

　　2013年，羅敏敏實驗室搭建起新的實驗平臺，采用新的研究方法，滿懷希望地向這一神秘的“指揮部”進(jìn)發(fā)。

　　他們改變以往研究中一直使用已死動物作為獵物的做法，采用計算機(jī)操控、能自由移動的物體作為小鼠的捕食目標(biāo)，以最大限度模擬自然狀態(tài)下動物的捕食行為。在這個自行設(shè)計的實驗平臺上，他們開始嘗試通過損毀不同腦區(qū)，看看能否找到能夠降低動物捕食行為的關(guān)鍵腦區(qū)。

　　令人沮喪的是，幾年過去了，這項實驗一直沒有大的進(jìn)展。

　　2016年下半年，研究人員開始用活的蟋蟀作為小鼠的獵物。同時，他們利用光遺傳學(xué)技術(shù)取代傳統(tǒng)的微電流刺激，誘導(dǎo)出動物的捕食行為。

　　據(jù)論文第一作者李毅博士介紹，神經(jīng)元通過發(fā)放叫作“動作電位”的電脈沖來傳遞信息，如果要研究某個腦區(qū)神經(jīng)元的功能，首先就要控制神經(jīng)元動作電位的發(fā)放。通過使用光學(xué)技術(shù)和遺傳學(xué)技術(shù)結(jié)合來實現(xiàn)控制細(xì)胞行為的光遺傳學(xué)技術(shù)，在2006年由斯坦福大學(xué)的研究人員最先用于神經(jīng)生物學(xué)實驗研究。它的基本原理是：用病毒搭載的辦法，把對光敏感的蛋白表達(dá)在神經(jīng)元中，然后通過光纖向神經(jīng)元照射激光，控制神經(jīng)元動作電位的發(fā)放與否，從而達(dá)到激活或抑制神經(jīng)元的目的。

　　通過查閱文獻(xiàn)，李毅和在讀博士生、論文共同第一作者曾佳為選定了幾個目標(biāo)區(qū)域。之后，他們對這幾個可能的腦區(qū)逐個進(jìn)行光刺激激活，以觀察動物行為的變化。

　　2017年1月4日，驚喜不期而至：當(dāng)研究人員嘗試刺激小鼠的外側(cè)下丘腦(英文簡稱LH)神經(jīng)元時，此前對身邊蟋蟀視若無睹的小鼠，立即轉(zhuǎn)身展開追逐，追上后把蟋蟀按住、拼命撕咬。“這一實驗可強(qiáng)烈激活動物的捕食攻擊行為，重復(fù)性非常高，在不同動物中的成功率超過90%。”李毅說。

　　這表明：過去被認(rèn)為與動物獎賞性行為和覺醒等行為有關(guān)的外側(cè)下丘腦，竟然有驅(qū)動捕食的功能。

　　“看到這一視頻的瞬間，是我在20多年研究中經(jīng)歷的最為震撼的時刻之一。”羅敏敏告訴記者，“這太突然了——平時吃飽喝足、優(yōu)哉游哉的實驗室小鼠，在我們的操控下，立馬變?yōu)閮疵偷墨C手!”

　　這只是成功的第一步。LH腦區(qū)中有兩類神經(jīng)元：小部分是釋放谷氨酸的興奮性神經(jīng)元，大部分是釋放伽馬氨基丁酸的抑制性神經(jīng)元——到底哪一類神經(jīng)元是真正的“指揮員”?經(jīng)過多次激活、抑制試驗，研究人員確認(rèn)：操控動物捕食行為的，是抑制性神經(jīng)元。

　　“人為激活此類細(xì)胞導(dǎo)致強(qiáng)烈的捕食攻擊，讓已經(jīng)吃飽的小鼠攻擊蟋蟀、同類，以及快速移動但毫無營養(yǎng)價值的虛擬獵物——蠟塊，甚至可以讓小鼠從逃跑轉(zhuǎn)為捕食攻擊。”羅敏敏說，“更重要的是，人為降低此類細(xì)胞的活性可以有效降低饑餓動物的捕食行為。”

　　研究人員并未就此止步。通常，LH腦區(qū)的神經(jīng)元會投射到許多不同的下游腦區(qū)——是下游的哪個腦區(qū)接受了捕食指令、并把它傳輸出去?

　　為此，必須采用選擇性投射的方法，專門激活某一類神經(jīng)元。但這需要新的病毒載體——能夠沿著軸突纖維向胞體回傳的病毒載體。

　　2017年1月，羅敏敏實驗室利用剛剛被培育出來、具有“回傳”功能的病毒載體，在國內(nèi)首次使用了“雙病毒搭載”策略，對LH腦區(qū)中占比較大的抑制性神經(jīng)元進(jìn)行測試。

　　經(jīng)過反復(fù)實驗，研究人員發(fā)現(xiàn)：位于間腦的中腦導(dǎo)髓管周圍灰質(zhì)(英文簡稱PAG)，是捕食動作執(zhí)行的整合中樞。打個比方說，LH負(fù)責(zé)發(fā)號施令;PAG則負(fù)責(zé)接受、分析指令，并把指令傳遞出去。

　　再接再厲，發(fā)現(xiàn)了更出人意料的結(jié)果

　　隨之而來的問題是：LH腦區(qū)的抑制性神經(jīng)元驅(qū)動了動物的捕食行為，在LH其中的興奮性神經(jīng)元，有什么用?

　　在此后的實驗中，研究人員對LH腦區(qū)的興奮性神經(jīng)元進(jìn)行了特異性激活，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這會導(dǎo)致小鼠強(qiáng)烈的逃跑行為。“哪怕小鼠正在追逐食物，一旦它LH腦區(qū)的興奮性神經(jīng)元被激活，就立馬掉頭逃跑!”羅敏敏興奮地說。

　　實驗還表明，降低這些興奮性神經(jīng)元的活動，并不能夠影響動物的逃跑速度，反而是阻礙了動物預(yù)測性的逃跑行為。由此，研究人員在世界上首次發(fā)現(xiàn)，下丘腦的興奮性神經(jīng)元控制了和危險預(yù)期有關(guān)的逃跑行為。

　　羅敏敏說，這部分結(jié)果之所以出乎意料，是因為以前的研究普遍認(rèn)為下丘腦的興奮性神經(jīng)元調(diào)節(jié)覺醒，從來沒有把這個腦區(qū)的神經(jīng)元活動與逃跑聯(lián)系起來。

　　至此，羅敏敏實驗室不但揭示了動物捕食行為的神經(jīng)學(xué)基礎(chǔ)，同時還揭開了動物逃跑行為的神經(jīng)學(xué)奧秘，而且證明了，捕食和逃跑這兩種截然不同行為居然是由LH與PAG這兩個腦區(qū)之間同一條神經(jīng)環(huán)路操控的，只不過操控前者的是抑制性神經(jīng)元，操控后者的是興奮性神經(jīng)元。

　　治療厭食癥和強(qiáng)迫性進(jìn)食癥，有望從中獲益

　　上述重要發(fā)現(xiàn)得到國際同行的高度評價。

　　美國麻省理工學(xué)院教授凱·泰認(rèn)為：“這些發(fā)現(xiàn)很有趣，對于我們理解攻擊性行為以及對危險的適應(yīng)性反應(yīng)都有意義……這些激動人心的數(shù)據(jù)將引發(fā)人們的強(qiáng)烈興趣，進(jìn)一步研究腦是如何協(xié)調(diào)完成這些行為的。”

　　美國紐約大學(xué)助理教授林大宇如此評價：“這個最新研究是一部杰作。其結(jié)果新穎、引人注目、令人信服，實驗設(shè)計巧妙并得到完美執(zhí)行……這些發(fā)現(xiàn)顯著提高了我們對外側(cè)下丘腦功能以及捕食和逃跑行為的神經(jīng)機(jī)制的理解。”

　　日內(nèi)瓦大學(xué)神經(jīng)學(xué)家克里斯丁·呂斯特認(rèn)為：“該工作不僅對于動物生理提供了重要的深刻見解，而且有助于我們理解人類的厭食癥及貪食癥的機(jī)制。”厭食癥和肥胖都與人們尋找食物的動力過低或過高有關(guān)。例如，上世紀(jì)60年代的研究表明，下丘腦的損毀在動物模型與病人中都導(dǎo)致強(qiáng)烈的厭食癥。此外，此前有報道說，服用精神藥品甲卡西酮(俗稱“喪尸藥”)，可以導(dǎo)致人精神錯亂，從而會表現(xiàn)出與捕食類似的攻擊行為。

　　羅敏敏表示，雖然現(xiàn)代人類有能力收集儲存足夠的食物，沒有必要進(jìn)行捕食行為，人類捕食行為的神經(jīng)系統(tǒng)基礎(chǔ)是否存在也有一定爭議，但是不排除外側(cè)下丘腦的捕食神經(jīng)環(huán)路在人類中存在并提供尋找和獲得食物的神經(jīng)驅(qū)動信號作用。同樣，開發(fā)技術(shù)或藥物來調(diào)節(jié)此一腦區(qū)抑制性神經(jīng)元的活動，也許有助于控制厭食或者強(qiáng)迫性進(jìn)食等和代謝性疾病相關(guān)的不良行為。

　　與此同時，研究人員在研究有關(guān)逃跑行為時發(fā)現(xiàn)，外側(cè)下丘腦的興奮性神經(jīng)元與動物在危險情況下的預(yù)測性應(yīng)激行為有關(guān)——這也為治療人類應(yīng)激性功能障礙提供了新的解決線索。