2023年度中醫(yī)藥十大學術(shù)進展發(fā)布：中藥療效研究首登JAMA！

2024年3月22日，由中華中醫(yī)藥學會主辦的2023年度中醫(yī)藥十大學術(shù)進展發(fā)布會在北京召開。本次進展主要包括4個方面：

1.中醫(yī)藥通過規(guī)范的隨機對照研究證實療效，解決具體臨床問題

2.中醫(yī)藥復方或活性成分作用機制和靶標的發(fā)現(xiàn)

3.人工智能、大數(shù)據(jù)的新技術(shù)新方法在中醫(yī)藥研究領域的應用

4.中藥監(jiān)管科學體系初步構(gòu)建及轉(zhuǎn)化應用

01、中醫(yī)藥通過規(guī)范的隨機對照研究證實療效，解決具體臨床問題

1.JAMA|通心絡治療急性ST段抬高型心肌梗死具有顯著療效

單位及團隊

中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院楊躍進教授聯(lián)合全國124家臨床中心

核心結(jié)論

在這項隨機、雙盲、安慰劑對照的3777例STEMI患者臨床試驗中，與安慰劑相比，口服通心絡12個月可顯著降低30天主要心腦血管不良事件的主要終點(MACCEs發(fā)生率，3.4%對5.2%)，心臟性死亡顯著降低(3.0%對4.2%)。這些益處持續(xù)1年(MACCEs: 5.3% vs 8.3%;心源性死亡:4.5% vs 6.1%)，大出血無顯著差異。

研究技術(shù)路線

2.Annals of Internal Medicine|針刺能改善患者蕁麻疹癥狀

單位及團隊

成都中醫(yī)藥大學李瑛教授團隊

核心結(jié)論

與假針和候補組相比，針刺對UAS7（Weekly Urticaria Activity Score：每周蕁麻疹活動評分）的改善更大，但與對照組的差異無臨床意義，不良事件的增加是輕微的或短暫的。

研究技術(shù)路線

3.Annals of Internal Medicine|單用針刺對緩解中重度妊娠期惡心嘔吐有效

單位及團隊

黑龍江中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院吳效科教授組建的中西醫(yī)國際合作團隊

核心結(jié)論

針刺和多西胺-吡哆醇單用對中重度妊娠期惡心嘔吐均有效。然而，這種影響的臨床重要性尚不確定，因為它的幅度不大。針灸和多西胺-吡哆醇聯(lián)合治療可能比單獨治療產(chǎn)生更大的潛在益處。

研究技術(shù)路線

4.JAMA Network Open|血塞通軟膠囊可以改善缺血性卒中患者預后

單位及團隊

首都醫(yī)科大學吉訓明院士團隊、中國醫(yī)學科學院孫曉波教授團隊、北京中醫(yī)藥大學高穎教授團隊聯(lián)合21個省市67家單位的中西醫(yī)臨床專家

核心結(jié)論

三七皂苷自古以來就被用于治療缺血性疾病，由三七皂苷制成的血塞通軟膠囊于1999年被中國國家藥品監(jiān)督管理局批準用于治療缺血性中風。在這項涉及3072例缺血性卒中患者的多中心隨機臨床試驗中，三七皂苷組在3個月時實現(xiàn)功能獨立的患者比例為89%，而安慰劑組為82%，差異有統(tǒng)計學意義。

研究技術(shù)路線

02、中醫(yī)藥復方或活性成分作用機制和靶標的發(fā)現(xiàn)

1.PNAS|綜合藥理學揭示新冠治療方劑化濕敗毒方藥效成分

單位及團隊

中國中醫(yī)科學院黃璐琦院士團隊聯(lián)合中國科學院微生物研究所高福院士團隊

核心結(jié)論

化濕敗毒方(Q-14)是臨床批準的新型冠狀病毒肺炎治療方劑，該研究采用綜合藥理學方法鑒定了Q-14的抗病毒和抗炎活性化合物。共有343種化合物被初步表征，隨后使用Q-TOF在血漿中追蹤了Q-14中的60種原型化合物，其中厚木酚、甘草異黃酮、甘草異黃酮A、大黃素、刺甘草查爾酮和槲皮素6個化合物對SARS-CoV-2感染具有劑量依賴性抑制作用，包括2個主要蛋白酶(Mpro)抑制劑(刺甘草查爾酮和槲皮素)和2個RNA依賴性RNA聚合酶(RdRp)抑制劑(甘草異黃酮和甘草異黃酮A)。同時，在SARS-CoV -2感染的炎癥細胞模型中鑒定出甘草查爾酮B、刺甘草查爾酮和甘草異黃酮三種抗炎成分。此外，甘草異黃酮和甘草異黃酮A對cAMP-特異性3′，5′-環(huán)磷酸二酯酶4 (PDE4)也表現(xiàn)出較強的抑制活性。PDE4與甘草酸異黃酮或甘草異黃酮A配合物的晶體結(jié)構(gòu)分別以1.54 ?和1.65 ?的分辨率測定，兩種化合物結(jié)合在PDE4的活性位點具有相似的相互作用。

研究部分結(jié)果展示

2.Gastroenterology|片仔癀抑制結(jié)直腸癌發(fā)生的機制研究

單位及團隊

香港中文大學于君教授團隊

核心結(jié)論

片仔癀處理改變了小鼠腸道微生物群的分布，益生菌假丁酸弧菌和黏液真桿菌的豐度增加，而致病菌維氏氣單胞菌、空腸彎曲菌、產(chǎn)氣柯林斯菌和兔嗜肽桿菌的豐度減少。此外，片仔癀增加了有益代謝產(chǎn)物?；撬岷痛闻；撬?、膽汁酸和不飽和脂肪酸，并顯著恢復腸道屏障功能。值得注意的是，片仔癀的化學預防作用涉及微生物依賴和非依賴機制。從片仔癀治療小鼠到無菌小鼠的糞便微生物群移植部分再現(xiàn)了片仔癀的化學預防作用。片仔癀成分人參皂苷- F2和人參皂苷- Re對結(jié)直腸癌細胞和原代類器官有抑制作用，片仔癀對氮氧甲烷加葡聚糖硫 酸鈉處理無的菌小鼠腫瘤發(fā)生也有抑制作用。

3.Signal Transduction and Targeted Therapy|黃芪甲苷IV衍生物逆轉(zhuǎn)梗死誘導的心肌重構(gòu)和改善心功能機制研究

單位及團隊

中國人民解放軍海軍軍醫(yī)大學張衛(wèi)東教授、劉霞教授聯(lián)合西南醫(yī)科大學段大躍教授

核心結(jié)論

本研究中，作者報道了一種新的小分子HHQ16，它是黃芪甲苷IV的優(yōu)化衍生物，通過直接作用于心肌細胞逆轉(zhuǎn)肥厚，有效地逆轉(zhuǎn)梗死誘導的心肌重構(gòu)和改善心功能。HHQ16的作用與心臟中新發(fā)現(xiàn)的Egr2相關轉(zhuǎn)錄本lnc9456的強抑制有關。lnc9456在正常小鼠心臟中表達極低，但在左冠狀動脈前降支結(jié)扎(LADL)心臟和肥厚刺激心肌細胞中表達顯著上調(diào)。lnc9456在心肌細胞肥厚中的關鍵作用通過體外特異性過表達和敲除得到證實。lnc9456和G3BP2之間的物理相互作用增加了NF-κB核易位，引發(fā)了肥大相關的級聯(lián)反應。HHQ16以高親和力與lnc9456物理結(jié)合并誘導其降解。心肌細胞特異性lnc9456過表達會誘導，但敲除可阻止LADL誘導的心肌肥厚和功能障礙。HHQ16逆轉(zhuǎn)了lnc9456過表達的作用，但在lnc9456缺失后失去了保護作用，進一步證實了lnc9456是HHQ16的真正靶點。作者進一步確定了人類lnc9456的同源基因，也是Egr2附屬轉(zhuǎn)錄本lnc4012。同樣，在擴張型心肌病患者肥厚性衰竭心臟中，lnc4012顯著上調(diào)。HHQ16也特異性結(jié)合lnc4012，引起其降解并拮抗其增生性作用。通過小分子靶向降解病理性升高的lnc4012/lnc9456可能是一種新的有前途的策略，可以逆轉(zhuǎn)梗死誘導的心肌肥厚和心臟衰竭。

部分研究結(jié)果展示

4.Journal of Hepatology|辣椒素受體TRPV1在肝星狀細胞活化中的作用機制

單位及團隊

上海中醫(yī)藥大學附屬普陀醫(yī)院/上海市普陀區(qū)中心醫(yī)院劉成研究員團隊和上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院陳紅專教授團隊

核心結(jié)論

TRPV1 mRNA水平在肝纖維化患者和小鼠模型中顯著下調(diào)，與F分期和α-平滑肌肌動蛋白(α-SMA)表達呈負相關，α-平滑肌肌動蛋白是肝星狀細胞激活的標志。TRPV1的表達和功能在體內(nèi)或培養(yǎng)纖維化肝的肝星狀細胞激活過程中降低。TRPV1在靜止肝星狀細胞中的遺傳和藥理抑制導致NF-κB活化和促炎細胞因子的產(chǎn)生。TRPV1需要與其N端錨定蛋白重復結(jié)構(gòu)域(ARD)結(jié)合到SARM1的TIR-His583 (Toll/白細胞介素-1受體)結(jié)構(gòu)域，以阻止肝星狀細胞的促炎激活。Trpv1-/-小鼠表現(xiàn)出肝星狀細胞活化增加和更嚴重的肝纖維化，而TRPV1過表達在各種疾病模型中具有抗纖維化作用。

5.Experimental & Molecular Medicine|辣椒素通過激活TRPV1改善小膠質(zhì)細胞脂質(zhì)代謝穩(wěn)態(tài)

單位及團隊

上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院陳紅專教授團隊和上海交通大學醫(yī)學院虞志華教授團隊

核心結(jié)論

本研究發(fā)現(xiàn)載脂蛋白E（ApoE4）導致小膠質(zhì)細胞脂質(zhì)代謝失調(diào)，導致MHC -Ⅱ依賴性抗原增強和T細胞活化。TRPV1flox/flox;Cx3cr1cre-ApoE4老鼠分離的小膠質(zhì)細胞中脂質(zhì)積累和炎癥反應加速。研究發(fā)現(xiàn)，用TRPV1激動劑辣椒素治療可以改善ApoE4神經(jīng)元的脂質(zhì)代謝損傷和AKT-mTOR通路中斷引起的自噬缺陷。辣椒素激活TRPV1可逆轉(zhuǎn)ApoE4誘導的小膠質(zhì)細胞免疫功能障礙和神經(jīng)元自噬損傷。辣椒素可挽救ApoE4小鼠的記憶損傷、tau病理和神經(jīng)元自噬。激活TRPV1可減少ApoE4小鼠突觸的小膠質(zhì)吞噬。TRPV1基因缺失加重了ApoE4小鼠的識別記憶障礙和tau病理。研究結(jié)果表明，TRPV1調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝可能是一種減輕ApoE4等位基因的治療方法。

部分研究結(jié)果展示

03、人工智能、大數(shù)據(jù)的新技術(shù)新方法在中醫(yī)藥研究領域的應用

1.空間代謝組學等新技術(shù)助力中藥復雜體系物質(zhì)基礎解析

① Angewandte Chemie International Edition|空間代謝組輔助解析桔梗皂苷E合成

單位及團隊

中國藥科大學李彬教授團隊

核心結(jié)論

建立了基質(zhì)輔助激光解吸/電離質(zhì)譜成像(MALDI MSI)輔助基因組挖掘策略，從桔梗根中發(fā)現(xiàn)糖基轉(zhuǎn)移酶(GT)。發(fā)現(xiàn)并鑒定了一種二-O-糖基轉(zhuǎn)移酶PgGT1，該酶通過將兩個β-1,6連接的葡萄糖基殘基依次連接到桔梗皂苷D的C3位置的葡萄糖基殘基上，催化桔梗皂苷E的合成。雖然UDP -葡萄糖是PgGT1的首選糖供體，但它也可以利用UDP -木糖和UDP - N-乙酰氨基葡萄糖作為弱供體。殘基S273、E274和H350在穩(wěn)定葡萄糖供體和將葡萄糖定位在糖基化反應的最佳取向上發(fā)揮了重要作用。

部分研究結(jié)果展示

② Analytical Chemistry|開發(fā)脂質(zhì)C=C位置異構(gòu)體的組織特異性分布和變化新方法

單位及團隊

中國藥科大學李萍教授和李彬教授團隊

核心結(jié)論

本研究通過甲基三氧鎓(MTO)催化過氧化氫尿素(UHP)/六氟異丙醇(HFIP)體系對C=C進行環(huán)氧化反應，建立了一種高效、快速的組織化學衍生化(OTCD)方法，以原位定位復合脂質(zhì)中C=C鍵的位置。室溫下，通過MTO/UHP/HFIP混合溶液的一步噴霧沉積，OTCD的效率可達100%。開發(fā)的OTCD方法提供了豐富的脂質(zhì)C=C位置異構(gòu)體的結(jié)構(gòu)信息，并解析了它們在小鼠腦組織中的精確空間分布模式。進一步研究肥胖小鼠和糖尿病小鼠肝組織中脂質(zhì)C=C位置異構(gòu)體的組織特異性分布和變化，并揭示其在兩種動物模型中的相關性。MALDI-MSI定位脂質(zhì)C=C異構(gòu)體的方法簡單、高效，在功能性空間脂質(zhì)組學研究中具有很大的潛力。

部分研究結(jié)果展示

③ International Journal of Biological Sciences|澤瀉醇B治療急性腎損傷的機制研究

單位及團隊

天津中醫(yī)藥大學孫成鵬教授團隊

核心結(jié)論

本研究中，澤瀉醇B通過降低cleaved-caspase 3和cleaved-PARP的表達水平以及依賴于p53通路的Bax/Bcl-2比值，顯著減輕順鉑(Cis)誘導的腎小管凋亡。澤瀉醇B還通過NF-kB和Nrf2途徑減輕順式誘導的炎癥反應(如ICAM-1、MCP-1、COX-2、iNOS、IL-6和TNF-α)和氧化應激(如SOD和GSH降低，HO-1、GCLC、GCLM和NQO-1降低)。在捕靶實驗中，澤瀉醇B通過直接與Gln384的氫鍵結(jié)合到可溶性環(huán)氧化物水解酶(sEH)上，進一步得到了抑制動力學和表面等離子體共振(平衡解離常數(shù)KD = 1.32uM)的支持。值得注意的是，澤瀉醇B提高了環(huán)氧二十碳三烯酸水平，降低了二羥基二十碳三烯酸水平，表明澤瀉醇B降低了體內(nèi)sEH活性。此外，sEH基因缺失減輕了順式誘導的急性腎損傷，并消除了澤瀉醇B對順式誘導的急性腎損傷的保護作用。這些發(fā)現(xiàn)表明，澤瀉醇B通過GSK3β-介導的p53、NF-kB和Nrf2信號通路靶向sEH，減輕順式誘導的急性腎損傷，可以作為治療急性腎損傷的潛在藥物。

部分研究結(jié)果展示

④ ACS Central Science|蟛蜞菊內(nèi)酯減輕急性肺損傷的機制研究

單位及團隊

天津中醫(yī)藥大學孫成鵬教授團隊

核心結(jié)論

在本研究中，作者發(fā)現(xiàn)一種小分子蟛蜞菊內(nèi)酯靶向sEH并導致巨噬細胞失活。在體外實驗中，蟛蜞菊內(nèi)酯通過與氨基酸Phe362和Gln384的分子相互作用，抑制sEH活性，提高EETs水平，從而通過GSK3β介導的NF-κB和Nrf2通路，減輕炎癥和氧化應激。在LPS刺激的急性肺損傷動物模型中，通過蟛蜞菊內(nèi)酯或sEH敲除抑制sEH可減輕肺損傷，如肺泡壁厚度增加和塌陷。此外，蟛蜞菊內(nèi)酯或sEH基因敲除在體內(nèi)均抑制巨噬細胞活化，減輕炎癥和氧化應激。

部分研究結(jié)果展示

⑤ Journal of Hazardous Materials|木犀草素的肺保護作用機制研究

單位及團隊

天津中醫(yī)藥大學孫成鵬教授團隊

核心結(jié)論

本研究中利用氧化脂質(zhì)的代謝組學來分析PM2.5介導的小鼠模型中氧化脂質(zhì)與肺部損傷的關系，發(fā)現(xiàn)細胞色素P450氧化酶/sEH介導的代謝途徑參與了肺部損傷。此外，肺損傷小鼠的sEH過度表達被揭示出來。有趣的是，sEH基因缺失或選擇性sEH抑制劑TPPU增加了肺損傷小鼠的環(huán)氧乙三酸（EETs）水平，以及基于MAPK/NF-κB途徑的失活肺部巨噬細胞，從而保護了PM2.5介導的肺損傷。此外，天然sEH抑制劑木犀草素也顯示出由PM2.5介導肺部損傷的肺保護作用。

2.SCIENCE ADVANCES | 網(wǎng)絡醫(yī)學揭示中醫(yī)辨證論治臨床療效的共性機制

單位及團隊

南京信息工程大學甘曉博士與北京交通大學周雪忠教授團隊聯(lián)合美國東北大學、湖北中醫(yī)藥大學和中國中醫(yī)科學院等中美多學科團隊

核心結(jié)論

在本研究中建立了一個網(wǎng)絡醫(yī)學框架，揭示了中醫(yī)治療的一般原理，即疾病癥狀與中藥靶點在人體蛋白質(zhì)相互作用組上的拓撲關系。研究發(fā)現(xiàn)與癥狀相關的蛋白質(zhì)形成了一個網(wǎng)絡模塊，而中草藥靶點與癥狀模塊的網(wǎng)絡接近程度可以預測中草藥治療癥狀的有效性。使用醫(yī)院的患者數(shù)據(jù)驗證了這些發(fā)現(xiàn)。

3.Nucleic Acids Research|中藥多維度核酸數(shù)據(jù)資源平臺推動分子生藥學研究數(shù)據(jù)共享

單位及團隊

中國中醫(yī)科學院黃璐琦院士團隊與多家單位合作

核心結(jié)論

藥用植物因其潛在的抗腫瘤、抗炎和抗氧化特性而受到民族醫(yī)學和傳統(tǒng)醫(yī)學的廣泛關注?；蚪M測序和合成生物學的最新進展重新激發(fā)了人們對天然產(chǎn)物的興趣。盡管有這些植物的基因組和轉(zhuǎn)錄組測序，但缺乏公開的基因注釋和表格格式的基因表達數(shù)據(jù)阻礙了它們的有效利用。為了解決這個緊迫的問題，中國中醫(yī)科學院黃璐琦院士團隊與多家單位合作開發(fā)了IMP (Integrated Medicinal Plantomics)，這是一個免費訪問的平臺，IMP共為84個高質(zhì)量基因組組合整理了8565672個基因，以及2156個轉(zhuǎn)錄組測序樣本，涵蓋了各種器官、組織、發(fā)育階段和外界刺激。通過集成的10個分析模塊，用戶可以簡單地在IMP中進行基因注釋、序列、功能、分布和表達的一站式檢測。

從這次的十大學術(shù)進展評選結(jié)果來看，利用新技術(shù)例如空間代謝組對物質(zhì)進行“定性、定量、定位”三位一體的研究，利用代謝組學技術(shù)對中草藥/中藥復方成分，入血成分的鑒定這類型的研究思路行之有效。邁維代謝也同樣可以提供中藥入血成分分析，空間代謝組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白組等多種組學服務。